Diabetes bij CF
Harry Heyerman, longarts Haga Ziekenhuis Den Haag
Met het stijgen van de levensverwachting worden steeds meer CF-patiënten het geconfronteerd met diabetes. Diabetes heeft een ongunstige invloed op de levensverwachting en de schadelijke effecten treden al op voordat de ziekte manifest wordt. Volgens dr. Harry Heyerman, longarts in het Leyenburg Ziekenhuis in Den Haag, zou het stellen van de diagnose daarom eerder moeten plaatsvinden.
Van de tweehonderd volwassen patiënten die Heyerman behandelt, hebben er veertig diabetes. De kans op het krijgen van diabetes bij CF neemt toe met de leeftijd. Vooral de patiënten met de milde mutaties komen er momenteel aan toe. Retrospectief blijkt vaak dat patiënten bij wie de diagnose wordt gesteld al enige jaren een snellere achteruitgang van de longfunctie hadden. Ook qua voedingstoestand zijn CF-patiënten met (een voorstadium van) diabetes slechter af.
In de aanloop tot het ontstaan van diabetes kunnen de volgende stadia worden onderscheiden:
- een normale glucosetolerantie
- een verminderde glucosetolerantie
- diabetes met een normale nuchtere glucose
- diabetes met een te hoge nuchtere glucosewaarde
Wie bij routinematig onderzoek uitsluitend de nuchtere glucosewaarde bepaalt, zal alleen de ernstigste stadia diagnosticeren. Op dat moment is er veel extra schade is aangericht.
OGTT
De gouden standaard voor het stellen van de diagnose is de orale glucosetolerantietest (OGTT). Hierbij krijgt de nuchtere patiënt 1,75 gram glucose per kilo lichaamsgewicht toegediend, met een maximum van 75 gram. Bloedafname voor bepaling van de glucosespiegel gebeurt vóór toediening van glucose en twee uur erna: het klassieke vier keer prikken is niet nodig. Bewijzend voor het bestaan van diabetes is een nuchtere glucosespiegel van ten minste 7 mmol/l of een ‘posttest’ waarde van meer dan 11 mmol/l. Bij een glucosespiegel hoger dan 7,8 maar niet hoger dan 11 mmol/l wordt gesproken van een verminderde glucosetolerantie. Bij een nuchtere glucosespiegel tussen 6,1 en 6,9 mmol/l wordt gesproken van een gestoorde nuchtere glucosewaarde.
Zowel een gestoorde nuchtere glucosewaarde als een verminderde glucosetolerantie zijn voortekenen van diabetes.
Diabetes bij CF is een aparte categorie en qua pathogenese en behandeling niet te vergelijken met diabetes type 1 of 2. Het voornaamste probleem is een absoluut tekort aan insuline door beschadiging van de eilandjes van Langerhans. Daar komt bij dat de insuline trager wordt vrijgemaakt, waardoor postprandiaal langer verhoogde glucosespiegels blijven bestaan, al is de totale hoeveelheid insuline dan nog wel normaal. (glucose-intolerantie). De oorzaak is progressieve pancreasdestructie. Bij CF raken geleidelijk de afvoergangen van de exocriene pancreas verstopt, wat leidt tot een autolyse van de pancreas. De bloedtoevoer is verminderd, er treedt fibrose op en er zijn aanwijzingen dat de eilandjes gevuld raken met amyloïd. Overigens kunnen patiënten met CF ook amyloïdose krijgen van de nieren.
Verder lijkt bij CF de klaring van insuline verhoogd, mogelijk doordat de cellen meer insulinereceptoren hebben. De antilichamen tegen de eilandjes van Langerhans, die kenmerkend zijn voor diabetes type I, ziet men bij CF niet.
Insulineresistentie
Behalve een verminderde productie van insuline, is er ook insulineresistentie als gevolg van pulmonale infecties. Die geven toename van de aanmaak van glucagon, cortisol, groeihormoon en catecholaminen: stoffen die de insulinegevoeligheid verminderen. Een bijkomend probleem is het gebruik van systemische corticosteroïden: ook die geven toename van de insulineresistentie. Bij oudere patiënten is daarom meer terughoudendheid geboden met het voorschrijven van deze middelen.
Diagnostiek
Klachten die verdacht zijn voor diabetes zijn polyurie en polydipsie, gewichtsverlies of onvermogen om aan te komen, groeivertraging, vertraging van de puberteit, of een onverklaarbare achteruitgang van de longfunctie. Wie daar op wacht, loopt volgens Heyerman achter de feiten aan. In de twee jaar voordat de diagnose diabetes wordt gesteld gaat de FEV1 fors achteruit, evenals andere klinische parameters. Uit onderzoek van ondermeer Dobson is gebleken dat adequate behandeling met insuline een aanzienlijke verbetering geeft van de longfunctie, waarschijnlijk vooral omdat de weerstand tegen infecties verbetert.
Hoewel de zin en noodzaak van behandeling van diabetes in vroege stadia algemeen wordt erkend, is een adequate opsporing nog bepaald geen usance. In 80 tot 90% van de Amerikaanse erkende CF-centra bleek de opsporing nog steeds te bestaan uit: ‘zo nu en dan een nuchtere glucose en/of HbA1c prikken’. Bij mensen met een normale nuchtere glucose is het HbA1c echter bijna nooit verhoogd en bij patiënten met een verhoogde nuchtere glucose is de extra achteruitgang van de conditie al jaren bezig, aldus Heyerman.
Het verrichten van een OGTT bij 90 patiënten met pancreasinsufficiëntie zonder een verhoogde nuchtere glucose of klinische verschijnselen van diabetes, toonde bij 20 van 90 patiënten, bij wie op grond van symptomen geen sprake zou zijn van diabetes, een niet optimale regulering van de bloedsuikerspiegel aan. Vier van deze twintig hadden diabetes op grond van te hoge glucosespiegels na de maaltijd en bij 16 was de glucosetolerantie verminderd.
Op basis van de huidige gegevens adviseerde Heyerman kinderen boven de tien eenmaal per jaar een glucosetolerantie te laten doen, wat niet méér inhoudt dan dat - na het eten van iets zoets - de suikerspiegel nog een keer wordt geprikt. Heeft een patiënt ‘slechts’ een gestoorde glucosetolerantie, maar valt hij hij toch af, dan is het te overwegen een glucosemeter mee te geven, zodat de patiënt zelf een tijdje de postprandiale waarden kan controleren.
Behandeling
Bij de behandeling van diabetes bij CF zijn de orale middelen die worden gebruikt bij diabetes type 2 doorgaans van weinig waarde. Metformine geeft remming van de gluconeogenese maar kan bij hypoxemie ernstige, soms levensbedreigende, lactaatacidose doen ontstaan en geeft bovendien veel gastro-intestinale klachten Alfa-glucosidaseremmers remmen de opname van glucose uit de darm, zodat er minder calorieën binnenkomen en dat is precies wat je bij CF niet wil. Thiazolidinedionen geven afname van de insulineresistentie, maar omdat insulineresistentie bij CF nauwelijks een rol van betekenis speelt, is ook dat geen vruchtbare benadering. Sulfonylureumderivaten en middelen als repaglinide (carbamoylmethylbenzoeenzuurderivaten of CMBA’s) stimuleren de afgifte van insuline door de eilandjes van Langerhans. Er zijn sporadische aanwijzingen dat je daarmee de insulinebehandeling een paar jaar zou kunnen uitstellen.
Vooral het snelwerkende repaglinide geeft wel enige vermindering van de postprandiale glucosepiek, maar de effecten zijn niet vergelijkbaar met die van snelwerkende insulines zoals Lispro en Novorapid.
Snelwerkende insulines
Insuline staat dus centraal in de behandeling van diabetes bij CF en dan in het bijzonder de ultrakort en snelwerkende insulines. Deze geven de mogelijkheid om direct voor het eten te prikken en het risico dat twee of drie uur na de maaltijd een hypoglykemie ontstaat is minimaal. Voor de nacht kan eventueel een langwerkende insuline worden gegeven: NPH-insuline of Insulatard.
Heyerman wees er met nadruk op dat de behandeling van de diabetes ondergeschikt is aan die van de CF en dat de energie-inname zeker op niveau moet blijven. Wel is het soms nuttig enige aandacht te besteden aan het dieet. Wie de gewoonte heeft om te lunchen met cola en chocola, stelt zijn glucosehuishouding zodanig op de proef dat altijd verhoogde postprandiale waarden zullen worden gevonden.
Over de klassieke complicaties van diabetes zoals retinopathie, renale problemen en neuropathie is bij CF weinig bekend, maar waarschijnlijk komen ze minder voor dan bij ‘gewone’ diabeten’, omdat de andere cardiovasculaire risicofactoren weinig voorkomen.
Pulmovisie, periodieke uitgave over de behandeling van Cystic Fibrosis
nummer 2 april 2004, door ?2004 Mediskoop BV
